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阿帕魯胺的合成方法改進
關鍵詞：阿帕魯胺 非甾體雄激素受體抑制劑 合成改進
摘要：2-羥基-3-三氟甲基吡啶(2)與65%硝酸、30%硫酸經硝化得到2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3),3和三溴氧磷在甲苯中經溴化得到2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4),4與氰化亞銅在DMF中反應得到2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(5),5經鐵粉-乙酸體系還原得到2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(6),上述4步產品的純化均采用重結晶代替柱色譜分離,4步總收率40.2%,6純度為99.3%;6與硫光氣反應得到2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶(7),無需純化直接用于下一步。N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺(8)和1-氨基環丁烷-1-羧酸鹽酸鹽(9)在碳酸鉀-DMF體系中經氯化亞銅催化偶聯得到1-[[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]氨基]環丁烷-1-羧酸(10),10與甲醇經氯化氫催化得到甲酯化合物1-[[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]氨基]環丁烷-1-羧酸甲酯(11),避免了碘甲烷的使用,2步反應收率74%,純度99.3%。7和11在DMSO中經閉環反應得到阿帕魯胺,收率75%,純度99.4%,上述3步產品的純化均可采用重結晶方法。
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